Adagrasibe no tratamento do câncer colorretal com KRAS G12C

Resultados do estudo clínico de fase 1/2 KRYSTAL-1 demonstraram que o adagrasibe (inibidor de KRAS G12C) teve atividade antitumoral em pacientes fortemente pré-tratados com câncer colorretal metastático em mutação KRAS G12C, tanto como monoterapia oral quanto em combinação com cetuximabe 

O oncogene KRAS é o gene mais frequentemente mutado em tumores humanos e é responsável por impulsionar o desenvolvimento tumoral em até 50% dos pacientes com câncer colorretal. A mutação KRAS G12C ocorre em 3 a 4% dos pacientes com câncer colorretal e está associada a piores resultados de sobrevida do que outras mutações do KRAS em pacientes com esse tipo de câncer. 

Historicamente, as mutações de KRAS são consideradas “não farmacológicas”. Entretanto, progressos recentes levaram ao desenvolvimento de pequenas moléculas que podem se ligar fortemente à cisteína mutante para impedir a ligação do GTP, e revertendo a ativação constitutiva do KRAS G12C. Um exemplo dessas pequenas moléculas inibidoras de KRAS G12C é o adagrasibe (MRTX849).  

O adagrasibe tem propriedades farmacocinéticas favoráveis, incluindo meia-vida longa (23 horas), farmacocinética dose-dependente e penetração no sistema nervoso central (SNC). A manutenção da exposição contínua ao adagrasibe acima de um limiar alvo permite a inibição da sinalização dependente de KRAS durante o intervalo de dosagem e prevê-se que maximize a atividade antitumoral. Dados preliminares indicam atividade clínica em pacientes pré-tratados em nove tipos de tumores com KRAS G12C, incluindo aquelas com câncer colorretal, câncer de pulmão não pequenas células, câncer pancreático e do trato biliar e outros cânceres gastrointestinais e não gastrointestinais.  

Em janeiro de 2023, foi publicado no The New England Journal of Medicine os primeiros resultados do ensaio clínico aberto, não randomizado de fase 1-2 KRYSTAL-1 (NCT03785249) que avaliou a resposta completa e parcial, além da segurança farmacológica da monoterapia com adagrasibe e/ou adagrasibe em combinação com cetuximabe intravenoso em pacientes fortemente pré-tratados com câncer colorretal metastático com KRAS G12C. Os pacientes designados para o estudo receberam adagrasibe (600 mg por via oral duas vezes ao dia) ou adagrasibe (na mesma dose) em combinação com cetuximabe intravenoso uma vez por semana (com uma dose de carga inicial de 400 mg/m2 de superfície corporal, seguida de uma dose de 250 mg/m2) ou a cada 2 semanas (com uma dose de 500 mg/m2).   

Na data de corte de dados em 16 de junho de 2022, um total de 44 pacientes com câncer colorretal metastático pré-tratado receberam monoterapia com adagrasibe. A duração mediana do acompanhamento foi de 20,1 meses e do tratamento foi de 5,9 meses (intervalo de 0,6 – 23,8). A idade mediana dos pacientes foi de 59 anos (variando de 29 a 79), e 50% dos pacientes eram mulheres. Na mesma data de corte de dados, 32 pacientes receberam adagrasibe mais cetuximabe (acompanhamento mediano: 17,5 meses; duração mediana do tratamento: 7,3 meses [intervalo 0,0 – 24,0]). A idade mediana dos pacientes foi de 60 anos (variando de 41 a 74), e 53% eram mulheres.  

No grupo de monoterapia (43 pacientes avaliáveis), 19% dos pacientes tiveram resposta reportada (IC 95%, 8 – 33). A duração mediana da resposta foi de 4,3 meses (IC 95% 2,3 – 8,3); o tempo mediano de resposta foi de 1,5 meses (1,2 – 4,4). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 5,6 meses (IC95% 4,1 – 8,3), e a sobrevida global mediana foi de 19,8 meses (95% CI, 12,5 a 23,0). Na data de corte dos dados, 29 pacientes (66%) haviam iniciado a terapia anticancerígena subsequente. 

No grupo de terapia combinada (28 pacientes avaliáveis), a resposta foi de 46% (IC 95% 28 – 66). A duração mediana da resposta foi de 7,6 meses (IC 95% 5,7 a não estimável) e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 6,9 meses ​​(IC95% 5,4 – 8,1). A sobrevida global mediana foi de 13,4 meses (IC95% 9,5 – 20,1). A porcentagem de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 foi de 34% no grupo de monoterapia e 16% no grupo de terapia combinada. 

Os resultados deste estudo de fase 1/2 de adagrasibe como monoterapia e em combinação com cetuximabe, demonstrou que ambos os tratamentos produziram efeitos tóxicos reversíveis na maioria dos pacientes e não resultaram em novas preocupações de segurança. Adagrasibe mostrou atividade clínica promissora em pacientes fortemente pré-tratados com câncer colorretal metastático com mutação KRAS G12C. A atividade biológica do adagrasibe parece ser ainda maior em combinação com o cetuximabe e apoia a investigação clínica em curso.  

Referência:  

1 – YAEGER, Rona et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. New England Journal of Medicine, v. 388, n. 1, p. 44-54, 2023.