ASAP: indução de remissão completa ou espera vigilante previamente ao transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas em pacientes com LMA R/R

Resultados deste estudo clínico indicam que espera vigilante, seguida de condicionamento, apresentaram benefício similar à tentativa de remissão completa com quimioterapia intensiva para pacientes com LMA refratária

Em pacientes com Leucemia Mieloide Aguda (LMA), atingir remissão completa (RC) de doença antes do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (allo-TCTH) é um fator de melhor prognóstico. No entanto, não está descrito na literatura se LMA recidiva ou refratária (R/R) apresenta benefício a partir da tentativa de induzir remissão completa com quimioterapia (QT) intensiva anteriormente à allo-TCTH. O estudo clínico ASAP, em fase 3, teve como objetivo avaliar se a indução de RC a partir de QT intensiva melhora o desfecho clínico em comparação com allo-TCTH subsequente ao condicionamento sem tentativa de RC antes do transplante alogênico. Os resultados foram apresentados no 64th ASH Annual Meeting and Exposition. 

Foram incluídos pacientes com LMA pouco responsiva após primeira terapia de indução (IT-1) ou LMA com recidiva que fossem capazes de passar por uma QT intensiva ou allo-TCTH. Como critério de inclusão, os pacientes apresentavam um doador familiar compatível (MSD), um doador não-familiar (UD) com compatibilidade HLA (≥9/10) ou dois possíveis UD em investigação com probabilidade de compatibilidade HLA ≥ 90%.  

Pacientes foram randomizados 1:1 para estratégia de indução de remissão (RIST) ou controle de doença (DISC). No braço RIST, os pacientes receberam citarabina 3g/ m² (1g/m² para pacientes > 60 anos) duas vezes ao dia nos dias 1-3, mitoxantrona 10mg/ m² nos dias 3-5 e allo-TCTH subsequente. Já no braço DISC, foi realizada estratégia de espera vigilante (observar e esperar) previamente ao condicionamento e allo-TCTH, mas foram permitidas para controle de doença doses baixas de citarabina e doses unitárias de mitoxantrona.  

O desfecho primário foi sucesso de tratamento, definido por remissão completa em 56 dias após allo-TCTH. Estatisticamente, o objetivo foi identificar não inferioridade do braço DISC com uma margem NIF de 5% e alpha de 2.5%. Desfechos secundários foram sobrevida global e sobrevida livre de leucemia no dia 56.  

A amostra incluiu 272 pacientes tratados no protocolo e randomizados para DISC (138) ou RIST (134). A idade mediana nos dois braços foi de 61 anos, com maioria feminina (45% vs 42%) e a maioria apresentava performance status ECOG de 0 ou 1 (88% vs 90%). Os pacientes apresentavam doença ativa, já que 2/3 tiveram má resposta à indução terapêutica e 1/3 recidiva de LMA. O acompanhamento mediano foi de 37 meses. 

No braço DISC, o tempo mediano para allo-TCTH foi de 4 semanas, com 76% acompanhados via estratégia de espera vigilante. Em 16 semanas após randomização, 97% da população com intenção de tratar realizou transplante. Já no braço RIST, o tempo mediano para transplante foi de 8 semanas e 97% realizaram transplante em 17 semanas pós randomização. Vale ressaltar que a maioria dos pacientes que não atingiram remissão completa ainda assim realizaram transplante (72% após condicionamento).  

 O desfecho primário de remissão completa em 56 dias após allo-TCTH foi alcançado em 84,1% no grupo DISC e 81,3% no grupo RIST (teste de não inferioridade, p=0,047). A sobrevida livre de leucemia em um ano após a RC de 56 dias foi de 71,5% no braço DISC e 69,9% no braço RIST (teste z, p=0,8). De acordo com a intenção de tratar, a sobrevida global em 1 ano e 3 anos da randomização foi de 69,1% [60,6-76,1] versus 71,9% [63,3-78,9] e 51,0% [41,8-59,6] versus 54,2% [44,4-62,9] no braço DISC versus RIST, respectivamente (log-rank p=0,47).  

Este foi o primeiro estudo controlado randomizado que questionou benefício da indução intensiva de remissão completa anteriormente à allo-TCTH em pacientes com LMA R/R. A quimioterapia com altas doses de citarabina e mitoxantrona em busca de RC antes da allo-TCTH não apresentou melhor taxa de sobrevida ou sucesso terapêutico do que estratégia de espera vigilante. Os autores apoiam a indicação de condicionamento e allo-TCTH sempre que a medula óssea do doador estiver disponível, sem indução prévia de remissão completa via QT intensiva. Os resultados reforçam a importância da allo-TCTH como a terapia anti-leucêmica mais efetiva em pacientes com LMA R/R e a necessidade de investigação de doadores em potencial já no momento do diagnóstico. 

Referência: 

– Stelljes M, Middeke JM, Bug G, et al. In patients with relapsed/refractory AML sequential conditioning and immediate allogeneic stem cell transplantation (allo-HCT) results in similar overall and leukemia-free survival compared to intensive remission induction chemotherapy followed by allo-HCT: results from the randomized phase III ASAP trial. Blood. 2022;140(suppl 1):9-11. doi:10.1182/blood-2022-159962