Mecanismo de ação e de resistência ao trastuzumabe deruxtecana em pacientes com câncer de mama

Neste vídeo, Dra. Elise Deluche, oncologista e chefe de serviço do Centro Hospitalar Universitário de Limoges, França, comenta sobre a análise de biomarcadores e mecanismos de resistência do trastuzumabe deruxtecana (T-DXd), que foram avaliados no estudo clínico DAISY. 

 O estudo demonstrou que o T-DXd exerce atividade anti-tumoral por ativação de vias de serotonina ou interferon alfa a depender da expressão de HER2. Biomarcadores seguem pouco claros, mas sugestiona-se ERBB2 (deleção hemizigótica) e SLX4 como possíveis biomarcadores de resistência. 

Anticorpos monoclonais droga-conjugados (ADC) ganharam espaço dentre os tratamentos oncológicos ao permitirem, eficientemente, o drug-delivery de quimioterápicos citotóxicos direcionados pela especificidade do anticorpo monoclonal. Dentre os ADCs, o trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) tem sua especificidade direcionada ao HER2, e possui boa eficácia e segurança em pacientes com câncer de mama metastático HER2 com alta expressão ou HER2low. 

Em continuidade, o estudo DAISY trata-se de um estudo clínico de fase II, multicêntrico que avalia a eficácia do T-DXd em três coortes de acordo com a expressão de HER2, realizando paralelamente análises de biomarcadores. No Congresso ESMO 2022, foram apresentados os resultados envolvendo essa coorte, elucidando os mecanismos de ação e de resistência ao tratamento.  

Métodos: 

Utilizando metodologia de transcriptoma espacial (GeoMx), 8 biópsias coletadas de 2 a 4 dias após o primeiro ciclo de T-DXd foram utilizadas para avaliação de resposta com base no perfil genômico/espacial e de acordo com a expressão de HER2. As resistências primária e secundária foram acessadas mediante exoma total de biópsias do baseline (n=88) e do momento da progressão (n=20), sendo avaliada, ainda, a distribuição de T-DXd por imuno-histoquímica em biópsias de progressão com menos de 6 semanas após última infusão.  

Resultados: 

Visando a elucidação de mecanismo de ação, observou-se que administração de T-DXd ativa duas vias principais conforme a expressão de HER2 na área avaliada. A super expressão de HER2 ativa a via de serotonina ao passo que a ausência de HER2 leva a ativação da via de interferon alfa.  

Com relação à busca de biomarcadores de resposta e resistência, o gene ERBB2/HER2 não demonstrou estar associado à resposta clínica ao T-DXd e nenhuma outra alteração driver esteve associada à resistência. Sugestiona-se, por achados de deleção hemizigótica de ERBB2 (6%) em biópsias do baseline de não respondedores, que essa deleção pode estar associada a uma resistência primária, enquanto mutações em SLX4, observadas em 20% (2/10) das biópsias da progressão e corroborado por experimentos in vitro, aparenta estarem associadas à resistência secundária. 

A constatação de ativação de vias de serotonina e interferon alfa demonstra o potencial de T-DXd em induzir uma resposta imune antitumoral, sem que esse sofra captura, não sendo esse um possível mecanismos de resistência. Ainda que sejam necessários mais estudos que confirmem possíveis biomarcadores, a deleção hemizigótica de ERBB2 e mutações em SLX4 podem estar associadas à resistência primária e secundária, respectivamente. 

Referências:  

1. Javier Cortés et al. DESTINY-Breast03 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. (2022) 
2. M.F. Mosele et al. Unraveling the mechanism of action and resistance to trastuzumab deruxtecan (T-DXd): Biomarker analyses from patients from DAISY trial. ESMO 2022