MyPathway: avaliação de eficácia de fármacos “tissue-agnostics” baseados no perfil mutacional do tumor

Estudo clínico de fase IIa avalia eficácia de terapia-alvo focadas na mutação tumoral e não na localização tumoral. Terapia-alvo especificas para HER2+ e BRAF V600E apresentam boa taxa de resposta objetiva em cenário pan-cancer

O avanço científico constante e a busca por terapias cada vez mais personalizadas, têm conduzido os tratamentos oncológicos a um momento em que o perfil molecular do tumor se faz muitas vezes mais relevante do que o sítio onde esse se estabeleceu. Nesse sentido, as drogas “tissue-agnostics” despontam como os fármacos que têm como alvo alterações genéticas específicas independentemente da localização do tumor, sendo utilizadas para mais de um tipo de tumor, desde que com as mesmas mutações. 

 Nesse cenário, o estudo MyPathway compreende um clinical trial tissue-agnostic, não-randomizado de fase IIa delineado no modelo multiple basket e, visando a avaliação da atividade de terapias-alvo já estabelecidas no tratamento de tumores sólidos para os quais ainda não são indicadas pelo FDA, baseando essa aplicação no perfil mutacional tumoral. Sustentado pelos resultados anteriores do estudo avaliando taxa de resposta objetiva (ORR) em pacientes com amplificação e/ou expressão aumentada de HER2 e rearranjo ou alterações em ALK, o estudo MyPathway apresenta na ESMO 2022 os resultados dos desfechos clínicos nos subgrupos de HER2, BRAF (vemurafenibe[V]±cobimetinibe[C]), Hedgehog [Hh] (vismodegibe) e EGFR (erlotinibe).  

Foram incluídos 672 pacientes no estudo, em um período de 6 anos, distribuídos em HER2 (n=357), BRAF (n=70), ALK (n=21), TMB-H (n=174), Hh (n=37), e EGFR (n=13) tendo como endpoint primário, a taxa de resposta objetiva (ORR) e a segurança, sendo essa última não adicionando nenhum novo efeito diferente do que já se esperava para os fármacos estudados. Dentre os grupos, as mutações drivers que demonstraram relevância pan-cancer, de modo a fornecer boas ORR, foram HER2+ (37% dentre 10 tipos tumorais) e aqueles BRAF V600E (48% V; 36% V+C, dentre 17 tipos tumorais). Os demais subgrupos ou demais mutações, não retornaram boas taxas de resposta objetiva.  

Esses achados reforçam a aplicação de mutações específicas como possíveis alvos para os fármacos tissue-agnostics, principalmente naqueles casos de poucas opções de tratamento, podendo oferecer boas taxas de resposta objetiva. 

Referências:  

1. Julianna Photopoulos. The future of tissue-agnostic drugs. Nature | Outlook 2020. 
2. Funda Meric-Bernstam et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. The Lancet. 2019 
3. C. Friedman et al. MyPathway: A multiple target, multiple basket study of targeted treatments in tissue-agnostic cohorts of patients (pts) with advanced solid tumors.  ESMO 2022.