Nova fronteira no tratamento do câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E: Resultados do Estudo BREAKWATER

Taxa de resposta rápida e segurança com EC+FOLFOX no CCRm BRAF V600E é destaque no estudo BREAKWATER 

O câncer colorretal metastático (CCRm) com mutação BRAF V600E representa um dos maiores desafios no campo da oncologia devido à sua agressividade e prognóstico desfavorável. Essa mutação, presente em 8%-12% dos casos, é conhecida por conferir uma sinalização desregulada na via MAPK, promovendo proliferação celular exacerbada e resistência a quimioterapias tradicionais. 

O encorafenibe é um inibidor de BRAF com longa atividade farmacodinâmica e, combinado ao anticorpo monoclonal anti-EGFR cetuximabe, tem demonstrado eficácia quando utilizado em linhas avançadas de tratamento no estudo BEACON (NCT02928224). O estudo de fase 3 BREAKWATER, apresentado no ASCO® Gastrointestinal (GI) Cancers Symposium 2025, trouxe novos dados avaliando essa combinação em primeira linha e comparou sua eficácia com a terapia padrão (quimioterapia com ou sem bevacizumabe). 

O estudo BREAKWATER (NCT04607421) é um ensaio clínico global, aberto e randomizado, que incluiu 479 pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) e mutação BRAF V600E, não tratados previamente. Os participantes foram distribuídos em três braços: encorafenibe + cetuximabe (EC), encorafenibe + cetuximabe + FOLFOX (EC+FOLFOX) e terapia padrão (SOC). Após uma emenda no protocolo, a inclusão no braço EC foi encerrada, concentrando-se na comparação entre EC+FOLFOX e SOC. Os desfechos primários analisados foram a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada por revisão central independente (BICR) e a sobrevida livre de progressão (PFS). Dados adicionais incluíram duração da resposta, tempo para resposta e sobrevida global (OS). 

O braço EC+FOLFOX demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na ORR em relação ao SOC (60,9% vs. 40,0%, odds ratio=2,443; P=0,0008). A resposta foi rápida e sustentada, com os primeiros sinais de benefício observados precocemente no tratamento. A análise de OS ainda está em estágio inicial, mas os dados preliminares sugerem uma tendência de benefício prolongado no braço EC+FOLFOX. 

Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em 37,7% dos pacientes no braço EC+FOLFOX e em 34,6% no braço SOC. Não foram identificados novos sinais de segurança, e o perfil de toxicidade permaneceu consistente com os efeitos conhecidos de encorafenibe, cetuximabe e FOLFOX. 

O estudo BREAKWATER destacou o potencial de encorafenibe combinado a cetuximabe e FOLFOX como um novo padrão de cuidado para pacientes com CCRm BRAF V600E em primeira linha, proporcionando uma taxa de resposta significativamente superior e um perfil de toxicidade manejável. Esses resultados representam um avanço promissor para pacientes que enfrentam essa forma agressiva de câncer colorretal, ampliando as possibilidades de tratamento com eficácia e segurança. 

Referências: 

1. Kopetz, S. et. al. J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 4; abstr 16). DOI 10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.16
2. Kopetz, S. et. al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine. 2019 Oct 24; 17 (381): 1632-1643. DOI: 10.1056/NEJMoa1908075
3. Napolitano, S. et. al. Antitumor Efficacy of Dual Blockade with Encorafenib + Cetuximab in Combination with Chemotherapy in Human BRAFV600E-Mutant Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2023 Jun 13;29 (12):2299-2309. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3894. PMID: 37040395; PMCID: PMC10261917.