Pembrolizumabe no tratamento do câncer de mama triplo negativo inicial e metastático
O pembrolizumabe em combinação com quimioterapia já é aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes com câncer de mama triplo negativo – no cenário da doença inicial ou metastático. Abordamos aqui os principais estudos que levaram a estas aprovações
No Brasil, anualmente o câncer de mama responde por aproximadamente 28% dos casos novos de câncer – sendo o segundo tipo de neoplasia mais incidente entre as mulheres. A doença é considerada heterogênea e seus subtipos moleculares diferem em complexidade genômica, principais alterações genéticas e prognóstico clínico.
O grupo de pacientes com a doença que expressa receptores hormonais (HR+/HER2-), é o mais prevalente – representando aproximadamente 70% dos casos. O grupo de pacientes HER2+ e o grupo chamado de triplo negativo (HR-/HER2-), representam respectivamente cerca de 20% e 15% das pacientes com este tipo de câncer.
Neste sentido, o câncer de mama triplo negativo (CMTN) difere de outros tipos de câncer de mama, pois crescem e se espalham mais rapidamente, além de ter opções de tratamento limitadas e pior prognóstico.
O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal altamente seletivo, humanizado e direcionado ao PD-1. Este medicamento demonstrou atividade antitumoral robusta e um perfil de segurança favorável em vários tipos de tumores, o que levou a aprovação regulatória pela ANVISA em pelo menos 20 indicações diferentes. Tendo sido investigado isoladamente e em combinação com outras terapias anticancerígenas.
A via de morte programada 1 (PD-1), representa um checkpoint imunológico usado por células tumorais para evitar o ataque por células T direcionadas ao tumor. O PD-1 é expresso na superfície das células T ativadas, onde interage com seus ligantes para atenuar sinalização – o que resulta na regulação negativa da proliferação das células T, inibindo a resposta imune antitumoral.
Sendo assim, tumores podem expressar os ligantes de morte programada 1 e 2 (PD-L1 e PD-L2, respectivamente) como um mecanismo de adaptação ao sistema imune. No caso do câncer de mama, embora o PD-L1 raramente seja expresso no tecido mamário normal, ele pode ser expresso em algumas células de câncer de mama e células imunes circundantes, onde pode mediar a inibição de linfócitos infiltrantes de tumor (TILs). Neste contexto, o pembrolizumabe se torna um medicamento com alto potencial terapêutico para pacientes com câncer de mama triplo negativo.
No estudo de fase Ib KEYNOTE-012 (NCT02447003), o tratamento com pembrolizumabe mostrou atividade antitumoral durável e segurança gerenciável em um subconjunto de pacientes (n=32) altamente pré-tratados com CMTN metastático e positivo para PD-L1.
O estudo de fase II KEYNOTE-086 (NCT02447003) avaliou o pembrolizumabe em monoterapia em duas coortes de pacientes com CMTN metastático. A coorte A incluiu 170 pacientes com CMTN metastático previamente tratados, independentemente da expressão de PD-L1; e a coorte B avaliou o uso de pembrolizumabe em monoterapia em 84 pacientes com CMTN metastático positivo para PD-L1 não tratado anteriormente. Neste estudo pembrolizumabe demonstrou o mesmo perfil de segurança e mostrou atividade antitumoral durável como terapia de primeira linha para este perfil de pacientes.
Devido a estes resultados promissores, foi desenhado o estudo KEYNOTE-119 (NCT02555657), de fase III randomizado e aberto, que avaliou o uso de pembrolizumabe versus quimioterapia em participantes com CMTN metastático previamente tratados.
Neste estudo, pembrolizumabe não melhorou a sobrevida global dos pacientes no cenário de segunda ou terceira linha de tratamento, em comparação com a quimioterapia. Entretanto, através de análises exploratórias em sugbrupos com maior expressão de PD-L1, observou-se que o efeito do tratamento com pembrolizumabe aumentava à medida que o enriquecimento de PD-L1 crescia, e que a atividade antitumoral do pembrolizumabe é melhor no cenário do tratamento em primeira linha.
Partindo do racional de que a inibição do checkpoint imunológico pode aumentar a imunidade anticâncer endógena após o aumento da liberação de antígenos específicos do tumor com quimioterapia, foi desenhado o estudo de fase 3 KEYNOTE-355 (NCT02819518).
Este estudo teve como objetivo comparar a eficácia e segurança de pembrolizumabe mais quimioterapia com placebo mais quimioterapia em pacientes com CMTN localmente recorrente inoperável ou metastático não tratado anteriormente. De acordo com o desenho do estudo, o investigador poderia optar entre três quimioterapias: nab-paclitaxel, paclitaxel ou gemcitabina com carboplatina.
Para serem elegíveis neste estudo, os pacientes tinham que ter idade de pelo menos 18 anos, CMTN confirmado centralmente – conforme definido pelas diretrizes da ASCO, e pelo menos uma lesão mensurável com base no RECIST versão 1.1.
Pacientes com CMTN metastático de novo foram elegíveis para o estudo. Pacientes que completaram o tratamento para câncer de mama estágio I-III eram elegíveis se pelo menos 6 meses tivessem decorrido entre a conclusão do tratamento com intenção curativa.
A quimioterapia com pembrolizumabe mostrou uma melhora significativa e melhora clínica na sobrevida global (HR, 0.73, IC 95%, 0.55 – 0.95, P=0.0093 [limite do valor de P, 0.0113]). Alcançando também resultados significativos e melhora clínica na sobrevida livre de progressão versus quimioterapia com placebo nos pacientes com CMTN metastático com PD-L1 positivo (CPS de 10 ou mais) (HR, 0.65, IC 95%, 0.49–0.86; one-sided P=0.0012 [limite do valor de P, 0.00411]). Esses achados sugerem um papel para a adição de pembrolizumabe à quimioterapia padrão para o tratamento de primeira linha do câncer de mama metastático triplo negativo.
Já no contexto do CMTN doença inicial, foi realizado o estudo de fase 3 KEYNOTE-522 (NCT03036488) para avaliar a eficácia e a segurança da quimioterapia neoadjuvante com pembrolizumabe em comparação à quimioterapia neoadjuvante com placebo, seguida de pembrolizumabe adjuvante ou placebo em pacientes com câncer de mama triplo negativo inicial.
Os pacientes eram elegíveis para inclusão caso tivessem pelo menos 18 anos de idade, CMTN confirmado centralmente em todos os focos e doença não metastática recém-diagnosticada – não tratada anteriormente (estágio tumoral T1c, estágio nodal N1-2 ou estágio tumoral T2-4, estágio nodal N0-2 pelo AJCC).
Este estudo demonstrou que 64.8% dos pacientes no grupo do pembrolizumabe (IC 95%, 59.9-69.5) versus 51.2% dos pacientes (IC 95%, 44.1-58.3) no grupo placebo atingiram resposta patológica completa (diferença entre tratamentos na taxa de reposta: 13.6; IC 95%, 5.4-21.8; P<0.001).
Além disso, a taxa de sobrevida livre de eventos em 36 meses foi de 84,5% (IC 95%, 81,7-86,9) – no grupo pembrolizumabe versus 76,8% (IC 95%, 72,2-80,7) – no grupo placebo (HR 0.63; IC 95%, 0.48-0.82; P=0.0003).
Um evento foi definido como progressão da doença que impediu a cirurgia definitiva, uma recorrência local/distante, um segundo câncer primário ou morte por qualquer causa.
Em conjunto, esses dados sugerem um papel para adição de pembrolizumabe à quimioterapia padrão no tratamento do câncer de mama metastático triplo negativo, no cenário de doença inicial, bem como no cenário metastático.
Referências:
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- Farkona S et al – BMC Med 2016;14:73-73.
- Rugo H, et al – ESMO Annual Meeting 2021
- Schmid P et al – NEJM 2020.
- Schmid P et al – ESMO Virtual Plenary 2021
