Resultados da farmacocinética e farmacodinâmica da administração do anticorpo do receptor CSF1 AMB-05X em tumor de células gigantes tenossinovial

Os resultados de farmacocinética e farmacodinâmica do anticorpo anti-CSF1R AMB-05X suportam a expansão do desenvolvimento clínico do AMB-05X com tratamento intra-articular em pacientes com tumores de células gigantes tenossinovais (TCGT). 

Durante o Congresso ESMO 2022, Hans Gelderblom apresentou os resultados da farmacocinética e farmacodinâmica do AMB-05X em tumor de células gigantes tenossinovial. Os dados apresentados são referentes ao estudo de prova de conceito de fase II realizado entre 2021-2022. Os tumores de células gigantes tenossinovais (TCGT) são neoplasias raras, localmente agressivas, tipicamente benignas de articulações, bursas e bainhas tendíneas. O desenvolvimento de TCGT tem sido associado a um processo neoplásico clonal, muitas vezes envolvendo a translocação cromossômica específica causadora da superexpressão do receptor do fator estimulante de colônias de macrófagos fator 1 (CSF1R). 

 Atualmente, não há consenso sobre o padrão ideal de tratamento para TGCT, especialmente para pacientes com doença amplamente difusa ou recorrente. Na atualidade já é bem estabelecido que a ação do CSF1 no CSF1R medeia a formação e expansão do TGCT. O que se sabe é que a administração oral ou intravenosa de inibidores de CSF1R pode produzir regressão tumoral ao longo de semanas a meses de dosagem repetida. Com essas exposições sistêmicas, os efeitos colaterais no alvo, como elevação das enzimas hepáticas e edema facial, geralmente estão presentes e podem complicar o paradigma do tratamento.  

Tendo em vista esse cenário, a hipótese do estudo foi de que a administração de um anticorpo anti-CSF1R potente e inibitório (AMB-05X) diretamente no líquido sinovial da área afetada poderia produzir altas concentrações locais sustentadas com baixas exposições sistêmicas e, assim, permitir a regressão do tumor com efeitos colaterais farmacológicos mínimos. 

Participaram do estudo adaptativo, multicêntrico, aberto e de fase II 8 pacientes com TCGT confirmado do joelho em que AMB-05X foi administrado intra-articular (IA) na dose de 150 mg a cada 2 semanas durante um período de tratamento de 12 semanas. A farmacocinética sinovial e sérica do AMB-05X foi monitorada. Os níveis de CSF1 na articulação e no soro também foram quantificados como um marcador farmacodinâmico, uma vez que a ação do inibidor no CSF1R interfere na eliminação de CSF1 nativo e derivado de tumor. 

Os autores relataram que a formulação exclusiva de AMB-05X administrada na dose e regime empregado neste estudo de prova de conceito produziu altas concentrações locais que foram mantidas além das expectativas, de modo que o acúmulo durante o período de dosagem foi extenso (> 5-fold). Eles ressaltaram que as concentrações de exposições sistêmicas de AMB-05X foi de aproximadamente 1/5 (20%) das concentrações do liquido sinovial. Além disso, a elevação farmacodinâmica dos níveis de CSF1 foi aproximadamente 20 vezes maior no líquido sinovial versus soro. Os níveis de CSF1 em ambos os compartimentos atingiram um platô, indicativo de envolvimento total do receptor, no início do período de tratamento. 

A conclusão do trabalho traz que os resultados de farmacocinética e farmacodinâmica do AMB-05X suportam a expansão do desenvolvimento clínico do AMB-05X em TCGT com tratamento intra-articular em um intervalo confortável de uma vez por mês ou menos. 

Referências:  

1 – Abstract 1486MO – H. Gelderblom, M. Huang, M. van de Sande, T. Scharschmidt, O. Kostogryz, L. Alani, T. Huang, L. Hs2, K. Johnson. The synovial and systemic pharmacokinetics and pharmacodynamics of intra-articular administration of the CSF1 receptor antibody AMB-05X in a phase II proof-of-concept trial in tenosynovial giant cell tumor. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S681-S700. 10.1016/annonc/annonc1073. ESMO Annual World Congress – ESMO 2022 

2 –  Healey, John H., Nicholas M. Bernthal, and Michiel van de Sande. “Management of tenosynovial giant cell tumor: a neoplastic and inflammatory disease.” JAAOS Global Research & Reviews 4.11 (2020).