Tremelimumabe + durvalumabe neoadjuvante no tratamento do adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica ressecável MSI-H

Neste vídeo, Dr. Tulio Pfiffer, oncologista clínico no Hospital Sírio-Libanês, comenta sobre os dados do estudo de fase II, INFINITY. Os desfechos do estudo mostraram que a combinação de tremelimumabe e durvalumabe como tratamento neoadjuvante em pacientes com GAC/GEJAC ressecável status dMMR/MSI-H foi seguro e forneceu eficácia do tratamento promissora. 

No vídeo, o especialista discorre sobre as implicações clínicas deste estudo e discute com profundidade os resultados observados. Assista o conteúdo completo! 

Atualmente, o adenocarcinoma gástrico (GC) e o da junção gastroesofágica (GEJC) representam globalmente o quarto câncer mais comum e a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer. O principal protocolo de tratamento para esse tipo de câncer é a cirurgia, especificamente a gastrectomia total/subtotal com linfadenectomia. Nas últimas décadas, a pesquisa centrou-se na integração de tratamentos sistêmicos para doenças localizadas ou localmente avançadas, a fim de melhorar a sobrevida dos pacientes e/ou aumentar a taxa de ressecções cirúrgicas radicais.  

O status deficiente de reparo de incompatibilidade (dMMR)/instabilidade de microssatélite alta (MSI-H) é amplamente reconhecido como um fator prognóstico e preditivo no câncer colorretal, e recentemente foi descrito como um fator de prognóstico positivo para obtenção de benefício de sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG), e potencial valor preditivo negativo para a falta de benefício da combinação de quimioterapia adjuvante/perioperatória em pacientes com GC/GEJC ressecável MSI-H. Além disso, o status dMMR/MSI-H é um dos preditores mais poderosos de benefício da imunoterapia com inibidores de checkpoint imunológico.  

Com base nessas evidências, o estudo INFINITY (NCT04817826) foi desenhado, com o objetivo de avaliar a atividade e a segurança da combinação do anti-CTLA4 tremelimumabe e do anti-PD-L1 durvalumabe como tratamento neoadjuvante ou potencialmente definitivo para GC/GEJC com status dMMR/ MSI-H e EBV negativos em estágio inicial e ressecável. INFINITY é um estudo de fase II multicêntrico, de braço único e multicoorte, onde é avaliado a combinação de tremelimumabe + durvalumabe como tratamento neoadjuvante (coorte 1) ou definitivo (coorte 2). Durante o 2023 ASCO GI Cancers Symposium, foram apresentados os primeiros resultados da coorte 1 do estudo, onde os pacientes receberam um tratamento de 12 semanas com dose alta única de tremelimumabe 300 mg e durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas (T300/D) por 3 ciclos seguidos de cirurgia. O desfecho primário foi a taxa de resposta patológica completa (pCR – ypT0N0) com ctDNA negativo após T300/D. Desfechos secundários: SLD, SG, qualidade de vida. A correlação de pCR com variáveis ​​clínicas, PDL-1 CPS avaliado por IHC 22C3, carga mutacional tumoral (TMB) por Foundation One, biópsias líquidas e outros biomarcadores foram desfechos exploratórios. 

Entre os 15 pacientes avaliáveis, 1 teve progressão da doença e 14 foram submetidos à ressecção. A taxa de pCR foi de 60% (9/15) e a resposta patológica principal-completa (<10% de células viáveis) foi de 80%. Todos os pacientes com pCR tinham status de ctDNA negativo antes da cirurgia. A taxa de pCR foi de 1/6 (17%) em T4 versus 8/9 (89%) em tumores T2-3 (p=0,011), enquanto nenhuma correlação foi encontrada com o status N basal. PDL-1 CPS não foi associado com resultados e TMB teve uma tendência não significativa de correlação com pCR (mediana TMB 26 em não-pCR vs 40 no grupo pCR, p=0,2). Os efeitos adversos (EAs) foram manejáveis e seguros, sendo que os EAs relacionados ao sistema imunológico de grau ≥3 ocorreram em 3 pacientes da população de segurança (n = 18): colite, pneumonite, toxicidade hepática, todos resolvidos com altas doses de esteroides e não prejudicaram a cirurgia. Dois pacientes morreram após a cirurgia por outras razões que não doenças ou EAs, enquanto nenhuma recidiva da doença foi observada nos pacientes restantes.  

Mediante a esses resultados, os autores concluíram que T300/D pré-operatório por 3 meses foi seguro e forneceu prova promissora de eficácia em pacientes com GAC/GEJAC status dMMR/MSI-H. Esses resultados abrem caminho para investigar o manejo não operatório em pacientes com resposta completa clínica, patológica e molecular (doença residual mínima do ctDNA) após T300/D.  

Referências:  

1 – PIETRANTONIO, Filippo et al. INFINITY: A multicentre, single-arm, multi-cohort, phase II trial of tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant treatment of patients with microsatellite instability-high (MSI) resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GAC/GEJAC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr 358). 

2 – RAIMONDI, Alessandra et al. Tremelimumab and durvalumab combination for the non-operative management (Nom) of microsatellite instability (msi)-high resectable gastric or gastroesophageal junction cancer: The multicentre, single-arm, multi-cohort, phase ii infinity study. Cancers, v. 13, n. 11, p. 2839, 2021.