Zanidatamabe zovodotina, um ADC bi-específico, oferece nova perspectiva no tratamento de tumores HER-2+

Novo fármaco zanidatamabe zovodotina demonstrou alta tolerabilidade, toxicidades manejáveis e um bom perfil de eficácia em estudo fase I de escalonamento e expansão de dose

Diante da problemática de direcionar o tratamento especificamente para células tumorais, os anticorpos monoclonais droga-conjugado (ADC) se propõem, mediante o reconhecimento específico de alvos antigênicos, realizar eficientemente o drug-delivery de quimioterápicos citotóxicos. Assim, neste estudo clínico de fase I, um novo ADC, zanidatamabe zovodotina (ZW49), com bi-especificidade a dois diferentes epítopos de HER2, garante ainda mais precisão e especificidade para as células alvo na entrega da toxina citotóxica auristatina, a qual é responsável por parar o ciclo celular e induzir a célula tumoral à apoptose. 

Os resultados de fase I apresentados na ESMO 2022 trazem, pela primeira vez, a avaliação em humanos, abordando as variáveis de escalonamento de dose (DE) e expansão de dose (DX). Em delineamento 3+3, 76 pacientes diagnosticados com tumores HER2+, sendo gástrico (28%) e mama (22%) foram tratados com ZW49, não necessariamente recebendo o fármaco em primeira linha de terapia-alvo anti-HER2. O plano terapêutico de escalonamento seguiu o seguinte desenho: QW (3 weeks on, 1 off; 1-1.75 mg/kg), Q2W (1-2 mg/kg) ou Q3W (2-3 mg/kg). 

A dose recomendada identificada em Q3W foi de 2,5mg/kg com apenas um caso de queratite grau 2, com manejo para grau 1. Da coorte total, 89% dos pacientes tiveram eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs), sendo majoritariamente de graus 1 e 2 e os mais frequentes a querarite (42%), alopecia (25%) e diarreia (21%). Apesar de maioria dos TRAEs terem ocorrido em graus leves, 7 pacientes desenvolveram toxicidade igual ou superior ao grau 3, sendo que 3 pacientes desenvolveram com maior severidade, necessitando descontinuação do tratamento. 

Tendo em vista, a eficácia dessa nova droga, dos 29 pacientes com avaliação de resposta por RECIST v.1.1, tratados com ZW49 a 2,5mg/kg Q3W, a taxa de resposta objetiva, dentre os múltiplos tumores, foi de 28%, e a taxa de controle da doença de 72%.  

Sendo um estudo de fase I, a alta tolerabilidade atrelada à um perfil de segurança manejável e expressiva taxa de controle da doença, suportam a continuidade desse estudo e fortalecem o ZW49 como fármaco relevante no tratamento de tumores HER2+.  

Referências:  

1. Alain Beck. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nature Reviews | Drug Discovery (2017). 
2. K. Jhaveri. Preliminary results from a phase I study using the bispecific, human epidermal growth factor 2 (HER2)-targeting antibody-drug conjugate (ADC) zanidatamab zovodotin (ZW49) in solid cancers. ESMO 2022